Η εξωσωματική χωρίς φάρμακα (σε φυσικό κύκλο), ή με ελάχιστη διέγερση με χάπια (χορήγηση κλομιφαίνης ή αναστολέων της αρωματάσης) είναι αρκετά διαδεδομένη και εφαρμόζεται με καλά αποτελέσματα κάτω από ορισμένες ενδείξεις. Οι σημαντικότερες είναι η ηλικία της γυναίκας > 40έτη, η απουσία ανταπόκρισης σε ορμονική διέγερση των ωοθηκών (εξωσωματική με ορμόνες), η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, η ύπαρξη οργανικής νόσου όπου απαγορεύεται η χρήση ορμονών αλλά και η επιθυμία του ζευγαριού. Η μέθοδος είναι απλή και στοχεύει στην παρακολούθηση της φυσικής καταμήνιας ωοθυλακιορρηξίας, την παρακέντηση του ωοθυλακίου και την εξωσωματική γονιμοποίηση του ενός ωαρίου που συνήθως λαμβάνεται. Συνήθης πρακτική είναι το σχηματιζόμενο έμβρυο να ωριμάζει σε συνθήκες εργαστηρίου και στη συνέχεια να κρυοσυντηρείται στο στάδιο της βλαστοκύστης. Ακολουθούν παρόμοιοι κύκλοι με στόχο να δημιουργηθούν 2-3 έμβρυα τα οποία μεταφέρονται σε επόμενο κύκλο μετά επαρκή προετοιμασία του ενδομητρίου. Η μέθοδος μπορεί να οδηγήσει σε πολύμηνη καθυστέρηση (απουσία ωαρίου, αποτυχία γονιμοποίησης και ωρίμανσης σε επαναλαμβανόμενους κύκλους) για το λόγο αυτό εφαρμόζεται όταν συντρέχουν οι αντίστοιχες ιατρικές ενδείξεις.
