ΚΛΕΙΣΤΕ ΡΑΝΤΕΒΟΥ

Γενετική – Προγεννητικός Έλεγχος (Επεμβατικός, Μη Επεμβατικός Έλεγχος Εμβρύου)

Επεμβατικός Έλεγχος για Καρυότυπο Εμβρύου, Κλασσικό ή Μοριακό.

Κλασικός Καρυότυπος – Μοριακός Καρυότυπος Υψηλής Ανάλυσης – «Whole Exome Sequencing», που ακολουθούν επεμβατική μέθοδο (αμνιοπαρακέντηση>17ηW, λήψη χοριακών λαχνών >11ηW).

Ποιες είναι οι διάφορες τους και ποια είναι η ενδεδειγμένη μέθοδος;
Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, μία έγκυος γυναίκα, 35 ετών, έχει πιθανότητα 1 στα 270 να κυοφορεί έμβρυο με χρωμοσωμικές μεταβολές κλινικής σημασίας, και η πιθανότητα αυξάνει με την ηλικία.

Στις επεμβατικές μεθόδους υπάρχει πολύ μικρή πιθανότητα πρόκλησης αποβολής (1/100 χορ. λάχνες, 1/1000 αμνιοπαρακέντηση).

Οι αλλαγές των χρωμοσωμάτων προκαλούν καταστάσεις που δεν ανιχνεύονται στον υπέρηχο. Απλά, στον υπέρηχο ίσως να προκύψουν δείκτες (π.χ. golf-ball) παθολογικών καταστάσεων που σημαίνει ότι  πιθανόν  να υφίσταται σοβαρή γενετική βλάβη. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα ο υπέρηχος 1ου τριμήνου να είναι φυσιολογικός, και του 2ου τριμήνου να έχει παθολογικά ευρήματα. Οι γενετικές αλλαγές στα χρωμοσώματα δημιουργούνται μετά την γονιμοποίηση του ωαρίου, κατά την διαδικασία του πολλαπλασιασμού και συχνά είναι denovo αλλαγές.

Τα τμήματα του χρωμοσώματος που μπορεί να ανιχνευτούν στον επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο διαφέρουν σε μέγεθος ανάλογα με την ευκρίνεια της τεχνικής που χρησιμοποιείται και κυμαίνονται από 1Kb (1000 βάσεις DNA) μέχρι και πάνω από 7Mb (7 εκατομμύρια βάσεις). Όσο μεγαλύτερο είναι το όριο στο μέγεθος του τμήματος του χρωμοσώματος που ανιχνεύεται τόσο μικρότερη είναι η ευκρίνεια της μεθόδου και τόσο λιγότερα είναι τα σύνδρομα-παθολογικά ευρήματα που μπορούν να ανιχνευτούν με την μέθοδο αυτή.

Η ευκρίνεια (resolution) των διαφορετικών μεθόδων είναι:
Κλασικός καρυότυπος >7Mb
Μοριακός Καρυότυπος Υψηλής Ανάλυσης: >500Kb

Ο καρυότυπος είναι τεχνική ανίχνευσης των χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Με τον κλασσικό καρυότυπο ανιχνεύονται οι αριθμητικές αλλαγές τόσο σε επίπεδο ολόκληρου του χρωμοσώματος (πχ τρισωμίες, τριπλοειδίες) όσο και σε επίπεδο μικρότερων τμημάτων αυτών, τα οποία τα ονομάζουμε CNVs (Copy Number Variations) και τα οποία μπορεί να είναι είτε gains (π.χ διπλασιασμοί) είτε losses (π.χ ελλείψεις). Επίσης, ανιχνεύονται και καταστάσεις όπως είναι α) ο μωσαϊκισμός (φαινόμενο κατά το οποίο η αριθμητική βλάβη στα χρωμοσώματα εντοπίζεται μόνο σε ένα ποσοστό των κυττάρων και συνήθως είναι αντίστοιχη και η βαρύτητα της ασθένειας). β) δομικές μεταβολές στα χρωμοσώματα μεγέθους μέχρι και 7Μb όπως μεταθέσεις, διπλασιασμοί ή ελλείψεις χρωμοσωμικών περιοχών. Να τονιστεί ότι δεν ανιχνεύονται όλες οι γενετικές ανωμαλίες, δηλαδή φυσιολογικός καρυότυπος εμβρύου δεν αποκλείει το έμβρυο να έχει συγγενείς ανωμαλίες, ή διανοητική υστέρηση ή άλλο γονιδιακό νόσημα που δεν ανιχνεύονται με αυτή τη μέθοδο προγεννητικού ελέγχου. Με τα αποτελέσματα του καρυοτύπου, πιθανόν να προκύψει ανάγκη περαιτέρω ελέγχου με άλλη μέθοδο εξέτασης (π.χ. μοριακός καρυότυπος, FISH) ή με έλεγχο των γονέων. Υπάρχει περίπτωση αποτυχίας έκβασης αποτελέσματος ικανού ώστε να γίνει διάγνωση, οπότε μπορεί να χρειαστεί επανάληψη της εξέτασης (χωρίς οικονομική επιβάρυνση). Η πιθανότητα σφάλματος διεθνώς κυμαίνεται στο 0,2%.

Ο μοριακός καρυότυπος ΥΨΗΛΗΣ ανάλυσης (aCGh) έχει 7000 φορές μεγαλύτερη ευκρίνεια από τον κλασικό καρυότυπο και μπορεί να ανιχνεύσει αλλαγές μέχρι το μέγεθος 50Kb. Ο μοριακός καρυότυπος μπορεί να ανιχνεύσει τις χρωμοσωμικές αριθμητικές και δομικές ανωμαλίες που ανιχνεύονται με τον απλό καρυότυπο, και επιπλέον αριθμητικές ανωμαλίες CNVs (Copy Number Variations) σε πολύ μικρότερα μεγέθη καθώς επίσης και μικροελλειπτικά σύνδρομα (microdeletions).

Υπάρχει και η εξέταση Clinical Whole Exome Sequensing(CWES)-[Next Generation Sequencing (NGS)] όπου εξετάζεται το 1-2% ολόκληρου του γονιδιώματος που είναι υπεύθυνο για την εμφάνιση 85% των γνωστών νοσημάτων που σχετίζονται με μεταλλάξεις, η οποία είναι χρονοβόρα.

Πέραν των χρωμοσωμικών αριθμητικών & δομικών γενετικών ανωμαλιών, των μικροελλειπτικών συνδρόμων και των CNVs, ο μοριακός καρυότυπος δεν μπορεί να διαγνώσει ένα μεγάλο αριθμό κληρονομικών νοσημάτων, τα οποία οφείλονται, σε ένα σημαντικό ποσοστό (>90%), σε σημειακές μεταλλάξεις (SNPs) ή/και μικρά insertions and deletions (in/del) τα οποία δεν εμπίπτουν στην διαχωριστική ευκρίνεια του. Η ανίχνευση αυτών  των SNPs ή/και in/del μπορεί να γίνει MONO ελέγχοντας με NGS τα εξόνια όλων των σχετιζόμενων με γενετικά σύνδρομα γονιδίων, τα οποία είναι περίπου 4800. Κάθε έλεγχος μικρότερου αριθμού γονιδίων μειώνει το ποσοστό επιτυχούς διάγνωσης. Οι μέθοδοι μοριακός καρυότυπος  aCGH και το CWES δεν είναι ανταγωνιστικές αλλά συμπληρωματικές.

Διαγνωστική Δυνατότητα CWES: 25-40% των ασθενειών που έχουν γενετικό υπόβαθρο.

O Μοριακός Καρυότυπος και το CWES έχουν δυνατότητα διάγνωσης αθροιστικά μέχρι και 50%, ενώ ο Μοριακός Καρυότυπος μόνος του μόλις 10% των ασθενειών που έχουν γενετικό υπόβαθρο.

Μόνο για σύγκριση να αναφέρουμε και τον μη επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο, που γίνεται μετά από απλή αιμοληψία εγκύου και έχει το πλεονέκτημα της αποφυγής της επεμβατικής μεθόδου (αμνιοπαρακέντηση ή λήψη χοριακών λαχνών), που μπορεί να προκαλέσει αποβολή και το μειονέκτημα σχετικά με τον αριθμό των εξεταζομένων χρωμοσωμάτων και την ευκρίνεια των >7MB, με ότι αυτό συνεπάγεται. Εάν, μετά τον έλεγχο αυτόν, βρεθεί κάποιο παθολογικό εύρημα, θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με επεμβατική μέθοδο.

Μη Επεμβατικό Τέστ Εξέτασης Εμβρύου

Το Ιάκεντρο πρωτοπόρος στις εξελίξεις στο χώρο του μη επεμβατικού προγεννητικού ελέγχου, ενημερώνει ότι σε συνεργασία με αξιόπιστα κέντρα και σε δελεαστικές τιμές, προσφέρει τα κάτωθι πακέτα εξετάσεων:

 

ΑΕπίπεδο Ελέγχου: Verifi Prenatal Test

Ανευπλοειδίες των χρωμοσωμάτωv 13,18,21 και

για μονήρη κύηση                                                    και για δίδυμη κύηση

ανευπλοειδίες των φυλετικών                         παρουσία του χρωμοσώματος  Y

χρωμοσωμάτων (ΧΟ, ΧΧΧ, ΧΧΥ, ΧΥΥ )

 

Β’ Eπίπεδο Eλέγχου: Verifi Plus 1 Prenatal Test

Για μονήρη κύηση

Ανευπλοειδίες των χρωμοσωμάτων 13,18,21,Χ,Υ του ανθρώπου (Α επίπεδο) και 6 μικροελλειπτικά σύνδρομα

– έλλειψη 1p36

– έλλειψη 4p (Σύνδρομο Wolf-Hirschhorn)

– έλλειψη 5p (Σύνδρομο cri-du-chat)

– έλλειψη 15q11.2 (Σύνδρομο Prader-Willi/ Σύνδρομο Angelman)

– έλλειψη 22q11.2 (Σύνδρομο DiGeorge)

 

Γ’ Επίπεδο Ελέγχου: Verifi  Plus 2 Prenatal Test

Για μονήρη κύηση

Ανευπλοειδίες όλων των  (23) ζευγών χρωμοσωμάτων του ανθρώπου

 

Δ Επίπεδο Ελέγχου: Verifi Plus 3 Prenatal Test

Για μονήρη κύηση

Ανευπλοειδίες όλων των  (23) ζευγών χρωμοσωμάτων του ανθρώπου (επίπεδο Γ) και τα 6 μικροελλειπτικά σύνδρομα

– έλλειψη 1p36

– έλλειψη 4p (Σύνδρομο Wolf-Hirschhorn)

– έλλειψη 5p (Σύνδρομο cri-du-chat)

– έλλειψη 15q11.2 (Σύνδρομο Prader-Willi/ Σύνδρομο Angelman)

– έλλειψη 22q11.2 (Σύνδρομο DiGeorge)

 

Για τα Α, Β, Γ, Δ επίπεδα ελέγχου οι εξετάσεις στέλνονται σε πιστοποιημένο κατα CLIA εργαστήριο, στις ΗΠΑ (San Francisco), στην Verinata Health Inc, θυγατρική της Illumina Inc όπου αναλύονται.

 

E’  Επίπεδο Ελέγχου: Prenatal Safe Karyo και GeneSafe

Ανευπλοειδίες και δομικές χρωμοσωμικές αλλαγές σε κάθε χρωμόσωμα (23 ζεύγη), δηλ. αποτέλεσμα σχεδόν  παρόμοιο με τον εμβρυικό κλασσικό καρυότυπο, δηλαδή εξέταση μετά από αμνιοπαρακεντηση ή λήψη χοριακών λαχνών.

Υπάρχει ακόμη η δυνατότητα στο E’ επίπεδο ελέγχου (πάντα με μη επεμβατική μέθοδο) να προστεθεί, είτε έλεγχος μικροελλειπτικών συνδρόμων, είτε έλεγχος κληρονομικών παθήσεων όπως κυστική ίνωση, β- μεσογειακή αναιμία, είτε άλλων παθολογιών denovo όπως αχονδροπλασία, υποχονδροπλασία, κ.α. κατόπιν συνεννόησης.

 

Η εξέταση του επιπέδου ελέγχου E’ (και των επιπρόσθετων αυτού) γίνεται στο GENOMAGroup ( Ιταλία) πιστοποιημένο κατά ISO 17025.

ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ

Η Κυστική Ίνωση (cystic fibrosis) είναι κληρονομική νόσος, που προσβάλλει πολλά ζωτικά όργανα και συστήματα του ανθρώπου με χαρακτηριστικό τις παχύρρευστες  εκκρίσεις σε διάφορα όργανα και αδένες του σώματος (πνεύμονες, πάγκρεας κ.α.) με αποτέλεσμα τη σταδιακή ανεπάρκεια αυτών  των οργάνων και οφείλεται στο γονίδιο CFTR.

Για το γονίδιο CFTR έχουν περιγραφεί περι τις 2000 μεταλλάξεις και πολυμορφισμοί, με συχνότερη την ΔF508. Για να εμφανιστεί η νόσος, πρέπει το άτομο να κληρονομήσει δύο παθολογικά γονίδια, ένα από τον κάθε γονέα, δηλαδή πρέπει είτε οι γονείς να είναι ασθενείς (που θα το γνωρίζουν- άρα είναι γνωστό) είτε, που είναι το συνηθέστερο, να είναι φορείς δηλαδή απολύτως υγιή άτομα.

Στο γενικό πληθυσμό 4-5% δηλαδή 1 στα 20-25 άτομα είναι φορέας κάποιας μετάλλαξης στο γονίδιο CFTR (περίπου 500.000 Έλληνες είναι φορείς) και 1 στα 2000-2500 παιδιά γεννιέται με κυστική ίνωση.

Στο παρακάτω σχήμα φαίνεται ο τρόπος που κληρονομείται το γονίδιο και άρα η νόσος και επίσης  σε περίπτωση εγκυμοσύνης, η πιθανότητα απόκτησης παιδιού με νόσο.

Σε εγκυμοσύνη, όταν υπαρχουν υπερηχογραφικά ευρήματα όπως υπερηχογενές έντερο ζητείται πιθανόν έλεγχος για κυστική ίνωση. Η προγεννητική διάγνωση ενός εμβρύου (εκτός περιπτώσεων που ήδη γνωρίζουν ότι υπάρχει στην οικογένεια η νόσος) πραγματοποιείται όταν οι δύο γονείς είναι φορείς και έχουν κάνει ταυτοποίηση των μεταλλάξεων που φέρουν.

Η ιδιαιτερότητα σχετικά με την κυστική ίνωση, είναι η μεγάλη συχνότητα φορέων, η απουσία μιας απλής εξέτασης που να αποκαλύψει τους φορείς της νόσου και ο μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων στις οποίες πιθανόν οφείλεται. Να τονιστεί ότι ο προληπτικός έλεγχος αφορά υγιή πληθυσμό και όχι μόνο όσους έχουν πάσχοντες συγγενείς.

Σχετικά με την εργαστηριακή προσέγγιση του ελέγχου των μεταλλάξεων του γονιδίου της κυστικής ίνωσης, υπάρχει η α) δυνατότητα πλήρους ελέγχου (99%) του γονιδίου, είτε έχει γίνει προηγούμενη καταγραφή είτε ανιχνεύεται πρώτη φορά, β) δυνατότητα ελέγχου των συχνότερων μεταλλάξεων στον ελληνικό πληθυσμό, γ) ελέγχου μόνο της ΔF508 (συχνότερη μετάλλαξη της νόσου) κ.α. Όταν είναι γνωστή σε μία οικογένεια μια μετάλλαξη της νόσου γίνεται στοχευμένος έλεγχος αυτής στους συγγενείς και προγεννητικός έλεγχος.

 Στην  κατανόηση περιπτώσεων που προκύπτουν από συνδυασμούς σχετικούς με αποτελέσματα θα σας βοηθήσει να γνωρίζετε ότι:

  1. Όταν υπάρχει μετάλλαξη και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου CFTR τότε το άτομο λέγεται ομοζυγώτης (εάν είναι ίδια η μετάλλαξη και στα δύο αντίγραφα) ή διπλός ετεροζυγώτης (διαφορετική μετάλλαξη στο κάθε αντίγραφο), και τότε το άτομο πάσχει
  2. Όταν η μετάλλαξη βρίσκεται μόνο στο ένα αντίγραφο, τότε το άτομο λέγεται φορέας-ετεροζυγώτης της νόσου και δεν πάσχει.

ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ

1) Σε περίπτωση που ο έλεγχος γίνεται για να διαπιστωθεί εάν είστε φορέας της νόσου, τότε:

  α) Εφόσον στο αποτέλεσμα αναφέρεται ότι δεν βρέθηκε μετάλλαξη, τότε το πιο πιθανό είναι να μην είστε φορέας της νόσου. Επειδή όμως δεν είναι δυνατό να ανιχνευτούν όλες οι πιθανές μεταλλάξεις της ινοκυστικής νόσου, αναφέρεται στο αποτέλεσμα ότι υπάρχει ακόμη κάποιος παραμένων-υπολειπόμενος κίνδυνος. Πρόκειται για έναν πολύ μικρό κίνδυνο να είστε φορέας κάποιας «άλλης-σπάνιας;» μετάλλαξης και βέβαια ο κίνδυνος αυτός γίνεται μικρότερος όσο πιο μεγάλο είναι το ποσοστό των μεταλλάξεων της νόσου που ανιχνεύονται.

  β) Εφόσον στο αποτέλεσμά αναφέρεται ότι βρέθηκε μετάλλαξη στο ένα αντίγραφο του γονιδίου, τότε είστε φορέας-ετεροζυγώτης, που σημαίνει ότι είστε υγιής, όμως υπάρχει 50% πιθανότητα να μεταδώσετε την μετάλλαξη στα παιδιά σας κάθε φορά που υπάρχει εγκυμοσύνη. Επίσης σημαίνει ότι την μετάλλαξη την κληρονομήσατε από κάποιον από τους γονείς σας, άρα μπορεί να είναι φορείς της μετάλλαξης αυτής και άλλα μέλη της οικογένειας σας (για παράδειγμα, αδέρφια) και ίσως να θέλετε να τους ενημερώσετε. Τέλος, σε  αυτήν την περίπτωση συνιστάται να ελεγχθεί και ο σύντροφός σας, γιατί εάν βρεθεί να είναι και αυτός φορέας κάποιας μετάλλαξης υπάρχει κίνδυνος 25% να αποκτήσετε παιδί που να πάσχει από την νόσο. Σας συνιστούμε να ζητήσετε γενετική συμβουλή το συντομότερο δυνατό, από κλινικό γιατρό.

 

2) Σε περίπτωση που ο έλεγχος γίνεται στα πλαίσια προγεννητικού ελέγχου, τότε:

  α) Εφόσον ο προγεννητικός έλεγχος έγινε επειδή και οι δύο γονείς είναι φορείς της νόσου (έχουν ήδη ελεγχθεί) προκύπτει ότι πρέπει να ελεγχθεί το έμβρυο για να διαπιστωθεί εάν πάσχει και υπάρχουν τρεις πιθανότητες: (i) το έμβρυο να είναι φορέας-ετεροζυγώτης για κάποια από τις μεταλλάξεις των γονέων, οπότε δεν υπάρχει λόγος ανησυχίας (ii) το έμβρυο να μην έχει κληρονομήσει καμία από τις μεταλλάξεις των γονέων, οπότε πάλι κανένας λόγος ανησυχίας, και (iii) το έμβρυο να είναι ομοζυγώτης ή διπλός ετεροζυγώτης και να πάσχει, έχοντας κληρονομήσει μεταλλάξεις κι από τους δυο γονείς, γεγονός που απαιτεί άμεση γενετική συμβουλή, από ειδικό κλινικό γιατρό.

β)Εάν ο προγεννητικός έλεγχος έγινε χωρίς να γνωρίζουμε αν οι γονείς είναι φορείς ή όχι, και στο αποτέλεσμα αναφέρεται ότι βρέθηκε μετάλλαξη στο ένα αντίγραφο του γονιδίου του εμβρύου, τότε το πιο πιθανό είναι ότι το έμβρυο είναι πράγματι φορέας-ετεροζυγώτης, που σημαίνει ότι μάλλον δεν πάσχει. Επειδή βέβαια δεν είναι δυνατό να ανιχνεύσουμε όλες τις πιθανές μεταλλάξεις της ινοκυστικής νόσου (όπως και για κανένα γενετικό νόσημα) και επειδή δεν μπορούμε να διαπιστώσουμε συμπτώματα της νόσου στο έμβρυο, αναφέρεται στο αποτέλεσμα ότι παραμένει πάντα ενας «παραμένων-υπολειπόμενος κίνδυνος», που αποτελεί πολύ μικρό κίνδυνο το έμβρυο να πάσχει και ο κίνδυνος αυτός γίνεται μικρότερος όσο πιο μεγάλο είναι το ποσοστό των μεταλλάξεων της νόσου που ανιχνεύονται. Αξίζει να σημειωθεί, ότι στο έμβρυο την όποια μετάλλαξη ανιχνεύεται, την κληρονομεί από κάποιον από τους γονείς και υπάρχει 50% πιθανότητα να την μεταδώσει και αυτό στα παιδιά του αργότερα. Στην περίπτωση που δεν βρέθηκε μετάλλαξη στο έμβρυο, ισχύουν τα ίδια με την περίπτωση 1β παραπάνω.

   γ)Εάν ο προγεννητικός έλεγχος γίνεται επειδή έχει διαπιστωθεί υπερηχογένεια εντέρου στο έμβρυο, γεγονός που υποδηλώνει ίσως αυξημένο κίνδυνο για το έμβρυο σχετικά με την νόσο, σ’ αυτή την περίπτωση ο «παραμένων-υπολειπόμενος κίνδυνος» είναι κάπως μεγαλύτερος.

 

3) Σε περίπτωση που ο έλεγχος γίνεται στα πλαίσια διαγνωστικού ελέγχου, τότε:

α) εφόσον ανιχνευθούν μεταλλάξεις και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου το άτομο είναι ομοζυγώτης ή διπλός ετεροζυγώτης  και επιβεβαιωνεται η κλινική διάγνωση ότι δηλαδή πάσχει από την νόσο, ή

β) δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις, οπότε ο έλεγχος δεν επιβεβαιώνει αλλά ούτε αποκλείει τελείως την διάγνωση της νόσου.

 

Υπάρχει πλέον η δυνατότητα και μη επεμβατικού προγεννητικού ελέγχου για την κυστική ίνωση (GeneSafe), μαζί με άλλες κληρονομικές ή de novo, συχνές στον πληθυσμό, παθολογικές καταστάσεις όπως εκτίθενται αναλυτικά στη συνέχεια, που γίνοντα στο GENOMAGroup (Ιταλία) πιστοποιημένο κατά ISO17025.

GeneSafe (3 επίπεδα ελέγχου)

  a) Inherited: επιτρέπει στο έμβρυο τη διάγνωση των πλέον συχνά κληρονομούμενων ασθενειών στον ευρωπαϊκό πληθυσμό

GENE GENETIC DISORDER
CFTR Cystic Fibrosis
CX26(GJB2) Deafness autosomal recessive type 1A
CX26(GJB6) Deafness autosomal recessive type 1B
HBB Thalassemia-Beta
HBB Sicle cell Anemia

  b) de novo: επιτρέπει στο έμβρυο τη διάγνωση 44 διαφορετικών παθολογικών καταστάσεων, de novo, (χωρίς κληρονομικότητα) με έλεγχο 25 γονιδίων, που προκαλούν σκελετικές δυσπλασίες, καρδιακές διαταραχές, πολλαπλές διαταραχές εκ γενετής, είδη αυτισμού/ επιληψίας, με ή χωρίς διανοητική αναπηρία

GENE SYNDROMIC DISORDERS GENE SKELETAL DISORDERS
JAG1 Alagille syndrome COL2A1 Achondrogenesis, type II or hypochondrogenesis
CHD7 CHARGE syndrome FGFR3 Achondroplasia
HDAC8 Cornelia de Lange syndrome 5 CATSHL syndrome
NIPBL Cornelia de Lange syndrome 1 Crouzon syndrome with acanthosis nigricans
MECP2 Rett syndrome Hypochondroplasia
NSD1 Sotos syndrome Muenke syndrome
ASXL1 Bohring- Opitz syndrome Thanatophoric dysplasia, type I
SETBP1 Schinzel-Giedion syndrome Thanatophoric dysplasia, type II
SIX3 Holoprosencephaly COL1A1

 

Ehlers-Danlos syndrome, classic
  Noonan Spectrum Disorders Ehlers- Danlos syndrome, type VIIA
BRAF Cardiofaciocutaneous  syndrome 1 Osteogenesis imperfecta, type I
CBL Noonan syndrome-like disorder with or

without juvenile myelomonocytic leukemia (NSLL)

Osteogenesis imperfecta, type II
KRAS Noonan syndrome/ cancers Osteogenesis imperfecta, type III
MAP2K1 Cardiofaciocutaneous syndrome 3 Osteogenesis imperfecta, type IV
MAP2K2 Cardiofaciocutaneous syndrome 4 COL1A2 Ehlers- Danlos syndrome, cardiac valvular form
NRAS Noonan syndrome 6/ cancers Ehlers- Danlos syndrome, type VIIB
PTPN11 Noonan syndrome 1/ LEOPARD syndrome/ cancers Osteogenesis imperfecta, type II
PTPN11 Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) Osteogenesis imperfecta, type III
RAF1 Noonan syndrome 5/LEOPARD syndrome 2 Osteogenesis imperfecta, type IV
RIT1 Noonan syndrome 8   CRANIOSYNOSTOSIS SYNDROMES
SHOC2 Noonan syndrome- like disorder with loose anagen hair  FGFR2 Antley-Bixler syndrome without genital anomalies or disordered steroidogenesis
SOS1 Noonan syndrome 4 Apert syndrome
Crouzon syndrome
Jackson-Weiss syndrome
Pfeiffer syndrome type 1
Pfeiffer syndrome type 2
Pfeiffer syndrome type 3

  c) complete: a+b δηλαδή περιλαμβάνει έλεγχο των πλέον συχνά κληρονομούμενων και de novo παθολογικών μονογονιδιακών νοσημάτων.

Βιβλιογραφία για GeneSafe:

  1. Homsy J, et al. Science. 2015;350:1262-6
  2. Zaidi S, et al. Nature. 2013;498:220-3
  3. Sifrim A, et al. Nat Genet. 2016;48:1060-5
  4. Ng SB, et al. Nat Genet. 2010;42:790-3
  5. Hoischen A, et al. Nat Genet. 2011;43:729-31
  6. O’Roak BJ, et al. Nat Genet. 2011;43:585-9
  7. Allen AS, et al. Nature. 2013;501:217-21
  8. De Ligt J, et al. N Engl J Med. 2012;367:1921-9
  9. Rauch A, et al. Lancet. 2012;380:1674-82